Tagliafico llegó a principios de enero de 2018 procedente del Independiente argentino. Hizo su debut el 21 de enero de ese año, en el encuentro en casa contra el Feyenoord (2-0). En su primera temporada como "Ajacied", Tagliafico disputó un total de quince partidos y marcó un gol, en el partido contra el sc Heerenveen el 11 de marzo de 2018: 4-1.
Cuota importante
La temporada 2018/2019 fue la más exitosa para Tagliafico. El lateral izquierdo participó en la exitosa campaña de su equipo en la Liga de Campeones y tuvo un papel fundamental en su fantástica trayectoria europea. El argentino creó mucho peligro con su fuerza y mentalidad ofensiva y marcó tres goles en la Liga de Campeones; dos en casa contra el AEK de Atenas y uno en el espectacular partido disputado contra el FC Bayern de Múnich.
Tagliafico también fue esencial para los de Ámsterdam en las competiciones nacionales. En la semifinal de la Copa neerlandesa contra el Feyenoord (0-3), el argentino marcó el importantísimo segundo gol del Ajax poco después del descanso. Tagliafico acabó ganando el doblete esa temporada, marcando dos goles en la Eredivisie; uno en casa contra el ADO (5-1) y otro en el partido contra el De Graafschap (1-4), en el que el Ajax se coronó como campeón de liga.
Los favoritos de la grada rojiblanca
En la siguiente temporada, Tagliafico volvió a lucirse como goleador en la Liga de Campeones. En esta ocasión, en la ronda preliminar contra el PAOK (3-2) y en la fase de grupos contra el Lille francés, sumando un total de dos tantos en esta competición. El argentino se estaba convirtiendo en uno de los favoritos de la grada rojiblanca gracias a su juego, su espíritu de lucha y su compromiso. En abril de 2020, prolongó el contrato que le vinculaba al Ajax hasta el verano de 2023.
En su penúltima temporada, Tagliafico consiguió el doblete con el Ajax por segunda vez; esa temporada anotó un tanto en el partido a domicilio contra el PEC Zwolle (0-2). Además, el jugador rioplatense disputó toda la campaña europea, en la que el Ajax llegó hasta en los cuartos de final de la Liga Europa de la UEFA y fue derrotado contra la Roma.
En 2022, Tagliafico levantó el título de liga con el Ajax por tercera vez en su carrera. Marcó en el partido a domicilio contra el Fortuna Sittard y marcó su último gol con el Ajax en el partido en casa contra el sc Heerenveen, en el que los de Ámsterdam se coronaron como campeones.
169 partidos oficiales con el equipo rojiblanco
En el partido en casa con el RKC Waalwijk, el 6 de marzo de 2022, el defensa fue el centro de todas las miradas por disputar su partido oficial número 150 con la camiseta del Ajax. Tagliafico ha disputado un total de 169 partidos oficiales con el equipo rojiblanco, marcando un total de dieciséis tantos. El internacional argentino ha sido campeón de liga con el Ajax en tres ocasiones (2019, 2021 y 2022) y ha levantado la Copa KNVB en 2019 y 2021. Además, en 2019 también levantó la Supercopa Johan Cruijff.
